Amerikaanse onderzoekers hebben met een verfijnde gen-editingtechniek de ziekte van Huntington bij muizen kunnen afremmen. Een team van de University of Illinois Urbana-Champaign herschreef heel precies een klein stukje van het gen dat verantwoordelijk is voor de aandoening. Daardoor ontstonden minder giftige eiwitfragmenten, verminderden de symptomen en trad er minder afbraak in de hersenen op. Anders dan bij eerdere gentherapieën, die het gen volledig proberen uit te schakelen, koos het team onder leiding van de bio-ingenieurs Pablo Perez-Pinera en Thomas Gaj voor een subtielere ingreep. De resultaten verschenen in het vakblad Nature Biomedical Engineering.
- Een base-editing tool herschrijft een klein deel van het HTT-gen dat giftige eiwitfragmenten veroorzaakt.
- Behandelde muizen hadden minder giftige fragmenten, minder symptomen en minder hersenschade.
- De onderzoekers screenden meer dan 140 base-editors om de meest effectieve te vinden.
- De volgende stap is een minder invasieve manier om de editors in de hersenen te brengen.
Een minuscule aanpassing in plaats van het gen uitschakelen
De ziekte van Huntington is een erfelijke aandoening die zorgt voor een geleidelijk verlies van controle over beweging en voor cognitieve achteruitgang. De oorzaak is een mutatie in het HTT-gen, waardoor het huntingtine-eiwit gevoelig wordt om in giftige stukken te worden geknipt. Die fragmenten doden langzaam hersencellen. Omdat de symptomen doorgaans pas op middelbare leeftijd verschijnen, weten patiënten vaak niet dat ze de aandoening hebben, waardoor ze die ongemerkt aan hun kinderen kunnen doorgeven.
De onderzoekers pakten niet het volledige eiwit aan, maar de exacte plek waar het eiwit wordt geknipt. “In plaats van het eiwit volledig uit te schakelen, veranderen we hoe het gen wordt gelezen, zodat de meest schadelijke eiwitfragmenten niet worden aangemaakt”, legt Gaj uit. De aanpassing zorgt ervoor dat de cel een klein, risicovol stukje overslaat, terwijl er genoeg huntingtine-eiwit overblijft om de normale functies te ondersteunen.
Waarom deze aanpak interessant is
Base-editing is een gen-editingtechnologie die chemisch één DNA-basis omzet in een andere, zonder beide strengen van het DNA door te knippen. Dat maakt de ingreep in principe nauwkeuriger dan technieken die het DNA volledig doorsnijden. Het team testte meer dan 140 van zulke editors en selecteerde de exemplaren die het meest effectief waren met de minste ongewenste effecten. Die injecteerden ze vervolgens in de hersenen van muizen met een gemuteerd HTT-gen.
De behandelde muizen vertoonden minder opstapeling van giftige eiwitfragmenten, minder symptomen en minder afbraak in de hersenen dan onbehandelde dieren.
Voor Huntington is dat betekenisvol, benadrukken de onderzoekers, omdat er geen genezing bestaat. “Meerdere mogelijke behandelingen in de pijplijn hebben, geeft reden tot hoop”, aldus Perez-Pinera. De aanpak zou volgens het team ook breder toepasbaar kunnen zijn: ze laat zien dat genetische ziekten mogelijk behandeld kunnen worden zonder een gen volledig uit te schakelen of een mutatie rechtstreeks te corrigeren.
Wat er nu nog moet gebeuren
Belangrijk om te benadrukken: het gaat vooralsnog om onderzoek bij muizen. Resultaten in proefdieren betekenen niet automatisch dat een behandeling ook bij mensen veilig en werkzaam is; dat vergt nog uitgebreid vervolgonderzoek. Het is dus nog geen therapie waar patiënten op korte termijn gebruik van kunnen maken.
De onderzoekers werken nu aan een betere manier om de base-editors in de hersenen te krijgen. Doel is de aflevering minder invasief te maken en niet langer afhankelijk te zijn van virussen als transportmiddel, aldus doctoraatsstudent Kyrollos Shenouda. Daarnaast willen ze de methode aanpassen om ook andere delen van het HTT-gen aan te pakken en zo nog meer schadelijke eigenschappen van het eiwit te verminderen.
Zie je gen-editing als een realistische hoop voor erfelijke aandoeningen zoals Huntington, of blijf je terughoudend zolang het onderzoek zich beperkt tot proefdieren? Deel je gedachten hieronder.
